SICHERER TRANSPORT

Das Masernvirus, das vor allem bei Kindern bis zu fünf Jahren zu schweren Komplikationen bis hin zu Blindheit oder tödlichen Hirnentzündungen führen kann, wollte die WHO eigentlich bis 2020 ausgerottet sehen. Rund 2,6 Millionen Menschen starben Jahr für Jahr weltweit an den Masern, bevor 1964 der erste Impfstoff zur Verfügung stand und die Zahlen rapide sanken – bis 2016. Seitdem ist die Krankheit wieder auf dem Vormarsch. 2019 schlug die WHO Alarm: Um 700 Prozent sei die Zahl der gemeldeten Masernfälle in Afrika binnen eines Jahres gestiegen, in Europa um rund 300 Prozent. Während in armen Regionen viele Menschen keinen Zugang zu Vakzinen hätten, gehe die Ausbreitung in den reichen Ländern vor allem auf eine wachsende Impfskepsis zurück. Als Reaktion auf diese Zahlen wurde im März 2020 in Deutschland eine Masernimpfpflicht eingeführt.

Von einer solchen Impfpflicht ist beim Kampf gegen das neuartige Coronavirus – anderslautenden Befürchtungen von Impfskeptikern und Verschwörungstheoretikern zum Trotz – keine Rede. Derzeit geht es vielmehr um die Suche nach einem geeigneten Impfstoff und die damit verbundenen Hoffnungen auf eine möglichst rasche Beendigung der Pandemie. „Die Zuversicht ist groß“, sagte Prof. Dr. Klaus Cichutek, Präsident des für die Zulassung von Impfstoffen in Deutschland zuständigen Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), bereits im August. Erste Studienergebnisse zeigten, „dass einige Impfstoffe tatsächlich eine spezifische Immunreaktion beim Menschen gegen das Coronavirus 2 induzieren können“.

Die neuen Impftechnologien fußen auf den klassischen Verfahren, die sich das Gedächtnis unseres Immunsystems zunutze machen. Dieses reagiert auf das Eindringen eines Virus oder Bakteriums, indem es Antikörper bildet. Die Informationen über diese Antikörper bleiben in speziellen weißen Blutkörperchen gespeichert. Kommt es zu einer erneuten Infektion mit dem gleichen Erreger, können diese die Antikörper in kürzester Zeit produzieren und die Eindringlinge unschädlich machen.

Bei einer Impfung werden in der Regel Krankheitserreger aktiv in den Körper eingebracht, um das Immunsystem zur Bildung von Antikörpern zu animieren, meist mittels einer Injektion in den Muskel oder unter die Haut. Dabei unterscheidet man verschiedene Impfstoffklassen: Lebendimpfstoffe enthalten Viren oder Bakterien, die so abgeschwächt wurden, dass sie sich zwar noch vermehren, die Krankheit aber nicht mehr auslösen können. Der Schutz einer Lebendimpfung hält viele Jahre an. Beispiele hierfür sind die Vakzine gegen Masern, Mumps, Röteln und Windpocken.

Bei einem inaktivierten oder Totimpfstoff hingegen wird der Erreger zunächst abgetötet und ist dadurch unfähig, sich zu vermehren und die Krankheit zu verursachen. Der Schutz lässt mit der Zeit nach und muss regelmäßig aufgefrischt werden. Gegen Polio, FSME (Frühsommer-Meningoenzephalitis) oder Hepatitis B wird mit derartigen Impfstoffen immunisiert. Andere Vakzine wie die gegen Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten oder die Grippe enthalten lediglich Bestandteile des Erregers wie Eiweiße oder Zucker, die von unserem Immunsystem erkannt werden. Auch sie schützen nur für eine begrenzte Zeit.

Die Entwicklung klassischer Impfstoffe dauert in der Regel mehrere Jahre. Zum einen werden erhebliche Mengen an Virusmaterial gebraucht. Zum anderen ist die Herstellung in großem Stil sehr aufwendig: „Bei den inaktivierten Impfstoffen zum Beispiel müssen die Erreger unter hohen Sicherheitsbedingungen genau spezifiziert werden. Dann wird das Saatgut hergestellt, in großen Mengen angezüchtet und danach erst inaktiviert“, erklärt PEI-Präsident Cichutek.

Daher setzen Forscher bei der Suche nach einem effektiven Schutz vor dem Coronavirus, aber auch vor Krankheiten wie Aids oder bestimmten Krebsarten, seit einigen Jahren auf ganz neue Kandidaten: genbasierte Impfstoffe, die nicht das Virus selbst enthalten, sondern lediglich eine Bauanleitung, nach der der Körper gezielt jenen Teil des Virus herstellt, der die Immunantwort auslöst – beim Coronavirus beispielsweise das sogenannte Spike-Protein auf der Virushülle. Derartige Seren können relativ schnell in großen Mengen produziert und – sollte der Erreger mutieren – auch wieder abgewandelt werden.

Eine Variante dieser neuartigen Arzneimittel sind Vektorimpfstoffe. Bei ihnen wird Genmaterial des Erregers in harmlose Trägerviren (beispielsweise das Masern-­Impfvirus oder abgeschwächte Adenoviren) eingebaut. Gegen das Dengue-Fieber und Ebola wurden bereits erste Impfstoffe zugelassen. Und Russland preschte bereits im August mit einem Vektorserum gegen Covid-19 vor.

Weitere Möglichkeiten sehen Wissenschaftler in Gen-Impfstoffen auf Basis von Nukleinsäuren, den Trägern der Erbinformation, die als DNA (Desoxyribonukleinsäure) und RNA (Ribonukleinsäure) in den Zellen vorkommen. Da man für die Herstellung von DNA- oder RNA-Vakzinen nicht das ganze Virus benötigt, sondern nur dessen genetisches Material, sind sie wesentlich leichter und schneller herzustellen. Derzeit laufen Dutzende entsprechender Studien. Bis Mitte Oktober waren für die Anwendung am Menschen allerdings noch keine Impfstoffe gegen Covid-19 zugelassen.

Bei DNA-Impfstoffen wird die Sequenz des gewünschten Antigens in die Erbinformation eines Bakteriums eingefügt. In der Zielzelle angekommen, wird die Information im Zellkern abgelesen und das Antigen direkt in der Zelle hergestellt. Forscher beschäftigen sich bereits seit vielen Jahren mit diesen Vakzinen. Derzeit arbeiten Pharmafirmen an DNA-Impfstoffen gegen rund 20 Krankheiten, darunter Tollwut, Leukämie und Aids. Dass die fremde DNA womöglich in die menschliche Erbinformation eingebaut wird, was schlimmstenfalls zu einer vermehrten Tumorbildung führen könnte, ist bislang nicht in Studien belegt worden. „Wir haben bei den DNA-Impfstoffen lange Jahrzehnte damit verbracht, einem theoretischen Risiko nachzugehen, das sich dann am Tier und in klinischen Prüfungen eigentlich nie bewahrheitet hat“, beruhigte PEI-Präsident Cichutek in einem Pressebriefing im April dieses Jahres.

Um dieses Risiko vollends auszuschließen, besteht die Option, nicht die ganze DNA eines Proteins zu nutzen, sondern nur die mRNA – kurz für Messenger-, also Boten-RNA. Sie ist im Prinzip eine Kopie der Bauanleitung für ein Protein, abgelesen von der DNA. Die mRNA trägt diesen Plan direkt an die Stellen in der Zelle, an denen das erwünschte Eiweiß hergestellt wird. Sie wird also nicht in den Zellkern aufgenommen und kann somit auch nicht dort in die DNA eingeschleust werden.

Damit die mRNA ihre Wirkung entfalten kann, muss sie allerdings zunächst an die richtige Stelle im Körper gelangen. „Das war lange ein großes Problem für die Wissenschaftler, denn sie ist ein sehr instabiles Konstrukt“, erklärt Stefan Randl. An dieser Stelle kommen die Lipidnanopartikel von Evonik wieder ins Spiel, ultrafeine Teilchen aus Fetten und Wachsen: „Würde ich eine mRNA injizieren, ohne sie zuvor zu formulieren, also in eine Schutzschicht zu packen, wäre sie innerhalb von Sekunden in der Blutbahn zersetzt.“

Evonik produziert Lipidnanopartikel und fertige mRNA-Seren in einem Werk in Burnaby bei Vancouver in Kanada. Dort hat das Unternehmen 2016 durch den Zukauf von Transferra Nanosciences das Portfolio um die Entwicklung und Herstellung liposomaler Formulierungstechnologien erweitert. „Vancouver ist ein Epizentrum für die Entwicklung und Herstellung von LNP“, sagt Randl. Seit beinahe 30 Jahren wird dort an Lipidnanopartikeln geforscht. „Die Forscher haben bereits Hunderte LNP-Formulierungen für gen- und zellbasierte Therapien entwickelt und sind weltweit mit Pharma- und Biotechfirmen vernetzt.“ Eine ganze Reihe der zugelassenen oder in der Entwicklung befindlichen Arzneimittelprodukte wurden bislang entweder von Evonik oder zuvor von Transferra Nanosciences unterstützt.

Die LNP-Technologie gilt heute als „Goldstandard“ bei der Entwicklung komplexer parenteraler, also per Injektion verabreichter Medikamente, etwa gegen Krebs oder Amyloidose, eine Erkrankung, die durch Eiweißablagerungen im Körper ausgelöst wird und zu Fehlfunktionen der Organe führen kann. Hier kam erstmals eine RNA-Therapie zum Einsatz. „Bestimmte Wirkstoffkombinationen oder personalisierte Medikamente wären ohne LNP ebenfalls nicht denkbar“, sagt Randl. Künftig könnten Seren auf Basis von Lipidnanopartikeln eine wichtige Rolle auf dem Markt für Impfstoffe und therapeutische Medikamente spielen.

Durch den hoch spezialisierten Herstellungsweg von LNP-basierten Arzneimitteln übernimmt Evonik für Pharmaunternehmen in Vancouver die komplette Formulierungsentwicklung: „Der Kunde schickt zum Beispiel die mRNA, und wir untersuchen dann, in welchem Verhältnis Lipide mit anderen Zutaten gemischt werden müssen“, sagt Jay Natarajan, der die Forschungsarbeit in Burnaby leitet. Dabei sind die Ansprüche an die LNP hoch. Die winzig kleinen Lipidpartikel sollen die Nukleinsäuren vor abbauenden Enzymen schützen und so die Passage durch die Zellmembran ermöglichen.

Damit die mRNA sicher ans Ziel gelangt, müssen die LNP selbst aus einer Vielzahl verschiedener Lipid- und Pufferkomponenten zusammengesetzt sein“, erklärt Natarajan. „Da kommt eine lange Liste von Zutaten zusammen.“ Die Lipidbestandteile werden mithilfe von Ethanol aufgelöst und mit der in einer Pufferlösung aufgelösten mRNA in einem sogenannten Mikromixing-Verfahren vermischt, wobei Lipidnanopartikel entstehen, die die mRNA umschließen wie eine Zwiebelschale. Die so entstandenen LNP werden dann aufgereinigt, sodass ein Produkt entsteht, das für die klinische Prüfung am Menschen geeignet ist.

An der Zielzelle angekommen, verschmelzen die Partikel mit der Membran und setzen die mRNA im Zellinneren genau dort frei, wo sie gebraucht wird. Dort wird dann die Information für die Bildung des gewünschten Proteins abgelesen – und die Produktion der Antigene startet.

Sobald das richtige Rezept für die mRNA des Kunden in Burnaby gefunden ist, können Seren in Mengen produziert werden, die bis zu den Phasen I und II der klinischen Prüfung ausreichen. Perspektivisch plant Evonik noch darüber hinaus: Die Labore am Standort Birmingham im US-Bundesstaat Alabama sind imstande, größere Chargen herzustellen. Dort entwickelt und produziert das Unternehmen bereits Medikamente basierend auf bioresorbierbaren polymeren Mikropartikeln.

Für den kleinen Jungen aus England endete die Geschichte damals übrigens gut. Er war durch die Impfung nicht nur immun gegen die Pocken, Landarzt Edward Jenner schenkte ihm aus Dankbarkeit sogar sein Wohnhaus – in dem später das erste Jenner-Museum eröffnet wurde.

Fotos: Ollanski, Stefan Wildhirt/Evonik, Mohammed Munawar

Illustration: Oriana Fenwick / Kombinatrotweiss mit Fotovorlage von Christian Brandes